Твёрдый и Крепкий Very Hard препарат для потенции способствует достижению устойчивой эрекции и лечению расстройств моче- половой системы. Обладает комплексным воздействием, благодаря натуральным компонентам традиционной китайской медицины входящим в состав препарата. Является натуральным заменителем американской виагры. При этом, не имеет побочных эффектов, присущих обычной виагре.

Приём всего одной капсулы препарата Твёрдый и Крепкий Very Hard обеспечивает увеличение продолжительности полового акта (до 180 минут) мягкое, но мощное стимулирующее действие на сексуальную функцию мужчины, не вызывая зависимости и безопасно для здоровья.

Описание

Показания к применению:

• импотенция различной степени тяжести;
• эректильная дисфункция;
• небольшой размер полового члена;
• преждевременное семяизвержение;
• низкая сексуальная выносливость;
• первые признаки мужских заболеваний: шум в ушах, ломота в коленях, и пояснице, частые позывы к мочеиспусканию;
• простатит и аденома простаты;
• высокая утомляемость;

Состав: кордицепс китайский, сенецио, тибецкий шафран, морской конёк, пенис оленя, яички тибецкого яка и др.

Твердый и Крепкий Very Hard инструкция по применению:

За 20-30 минут до полового акта 1 таблетку, запивая водой. Для ускорения эффекта и улучшения действия рекомендуется разжевать.

В профилактических целях для общего укрепления организма и профилактики мужских заболеваний и роста пениса 1 таблетку за 30 минут перед сном 1 раз в три дня.

Противопоказания:

Не принимать более 1 таблетки в сутки, не совмещать с другими препаратами для потенции.

Индивидуальная непереносимость.

Не принимать несовершеннолетним и женщинам.

Упаковка: 10 таблеток чёрного цвета КАПЛЕВИДНОЙ ФОРМЫ с выдавленными буквами SV по 2000 мг в одном флаконе.

Срок годности 3 года.

Производство: Китай.

БАД, не является лекарством, перед употреблением рекомендуется консультация со специалистом.

При покупке от 2-ух упаковок - каждая по 650 руб
А К Ц И Я! При заказе от 5-ти упаковок - каждая по 550 руб

Акция! при покупке 5 упаковок +1 упаковка в подарок.

Быстрая доставка по Москве и Санкт-Петербургу курьером!

Доводим до вашего сведения, что сайт при оформлении заказа через корзину не просчитывает скидки. Не переживайте, любом случае после оформления заказа с вами связывается менеджер и сообщает итоговую сумму со скидкой.

Стимулятор потенции Very Hard называют "восточной виагрой" - его формула создана по древним китайским прописям. Этот препарат выпускает Сянган-Тянлунский институт биофармаколгии, для его производства используются только натуральные ингредиенты - биоактивные вещества, полученные из целебных тибетских трав и половых органов крупных животных.

Показания к применению

Препарат Твердый и крепкий предназначен для мужчин, желающих улучшить свои сексуальные возможности и сделать интимную жизнь более полноценной. Средство рекомендуется принимать при:

• низком либидо;
• эректильной дисфункции;
• импотенции;
• ранней эякуляции;
• качественных и количественных нарушениях сперматогенеза;
• недоразвитии пениса.

Состав и действие компонентов

Каждая таблетка Very Hard содержит экстракты:

• гриба Ophiocordyceps sinensis (кордицепс Тяньши) - его действие на организм аналогично женьшеню;
• шафрана Гур-гум - цветы этого тибетского растения обладают тонизирующими свойствами, способствуют притоку крови к кавернозным телам пениса;
• крестовника Senecio - растение содержит алкалоиды, оказывающие мощное сексуально-стимулирующее действие.

В состав биодабавки также входят вытяжки тканей животных: пениса пантового оленя "Лу-бянь", тестикул тибетского быка Bos mutus, а также порошок морского конька. Они служат богатыми источниками тестостерона, являются мощными природными афродизиаками и положительно влияют на все органы мужской репродуктивной системы.

Инструкция

Если биодобавка Твердый и крепкий используется как стимулятор потенции, за полчаса до сексуального контакта принимают 1 таблетку. Запивать можно водой или другим напитком, не запрещаются также слабоалкогольные напитки. Действие препарата может сохраняться до суток, устойчивая эрекция будет возникать каждый раз при возбуждении.

Для профилактики таблетки Твердый и крепкий рекомендуется принимать по 1 таблетке перед сном 2-3 раза в неделю. Курс лечения - 1-2 месяца. Судя по отзывам, это средство не оказывает побочных действий. В очень редких случаях может возникать аллергия на какой-либо компонент препарата. Его могут принимать мужчины в любом возрасте, и имеющие такие заболевания, как гипертония или сахарный диабет. Прямым противопоказанием к приему биодобавки Твердый и крепкий считается только несовершеннолетний возраст. Не рекомендуется сочетать прием Bos mutus с другими средствами повышения потенции.

Форма выпуска и условия хранения

Препарат Bos mutus выпускается в таблетках по 2г., упакованных по 10 штук в блистеры. Таблетки черного цвета, каплевидной формы, на одной стороне выдавлена надпись SV. Хранить вскрытую упаковку следует в темном сухом месте, недоступном для детей.

А также ВЫ можете приобрести другие для повышения потенции.

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Тивикай - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП 002536 - 210617

Торговое название:

Тивикай ® / Tivicay ®

Международное непатентованное наименование:

долутегравир / dolutegravir.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

CОСТАВ

Каждая таблетка содержит:

Компонент	Количество (мг)
Ядро таблетки
Действующее вещество
Долутегравир натрия (в пересчете на долутегравир)
Вспомогательные вещества
Маннитол
Целлюлоза микрокристаллическая
Повидон-К29/32
Карбоксиметил крахмал натрия
Натрия стеарилфумарат
Масса ядра таблетки
Пленочная оболочка
Опадрай II желтый
Номинальная масса таблетки
Состав Опадрая II желтого
Наименование компонентов	Количество (% вес / вес)
Поливиниловый спирт гидролизованный
Титана диоксид
Макрогол / полиэтиленгликоль
Краситель железа оксид желтый

ОПИСАНИЕ

Круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета с выгравированной надписью «SV 572» с одной стороны и «50» - с другой стороны.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противовирусное (ВИЧ) средство.

КодАТХ: J05AX12.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодннамика

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении биохимического анализа переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%), составляющие 2,7 нМ и 12.6 нМ. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интегразы дикого типа (t1/2 71 час).

Фармакодинамичечкие эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие, со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходным уровнем, составляющим 1,5, 2,0 и 2.5 log10 для 2мг, 10мг и 50мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки, соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом Bal ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC50 0,51 нМ 0.53 нМ. соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом 1MB ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC50 0,71 и 2.1 нМ.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В. С, D, Е, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0.20 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0.18 нМ. а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Hи один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной акгнвностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру [in vitro оценки проводились в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира

Влиянue сыворотки крови и белков сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) IC50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл.

Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы имтегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл, в 9 раз превышая установленную PA-IC90.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру. максимальное 4.1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами SI53Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма HL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены 92Q (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,1) и G193B (пересеваемая группа вируса с КИ 3.2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В. С и A/G дикого типа вируса в Присутствии долутегравира приводил к селекции R263K. Gl 18R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИИ): Аолутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ИнИ: 60 мутантпых изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа ВL432 путем сайт-направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путем сайт-направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило < 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостыо к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к олутегравиру (медиана КИ 1.5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PlienoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях 140S-I-Q148II составила 3.75: G140S + Q148R - 13.3: Т97А + Y143R - 1,05 и 15511 - 1,37. 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + > 2 с резистентностью к ИнИ наблюдалось более чем 10-кратное изменение.

Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ

Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основы терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILINGy пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ИнИ (n = 354 в группе дэлутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным К И 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0.92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.

Устойчивостьin vivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ

В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 педели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (РDVF). Из них, у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости. и у 17/32 (53%) отмечались мутации, связанные с лечением, наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), Т97А (n = 9), Е138К/А/Т (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) и E157E/Q (n=1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация С 148. У 5 других пациентов в период между педелями 24 и 48 была отмечена PDVF и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (n = 1), М55Н(n = 2).

В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ИнИ, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.

Влияние на показатели электрокардиограммы (ЭКГ)

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения корригированного интервала (QTc) в течение 24 часов после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо, максимальное среднее изменение QTc основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мсск (верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала - 4.53 мсек).

Влияние на функцию почек

Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость кгубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогсксолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогипиуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг долутегравира I раз в сутки (n = 12), 50 мг - 2 раза в сутки (n = 13) или плацебо 1 раз в сутки (n=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП эти данные подтверждают исследования in vitro , которые позволяют предположить, что небольшие повышения уровня креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) среди участников для площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и для максимальной концентрации (С mах) варьировал от 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (С max) - от 30 до 65%. Индивидуальная вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Т mах) после приема дозы в форме таблеток составляет 2-3 чaca. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной фЬрмы. После приема внутрь долугегравир в форме таблеток в целом проявлял нелинейную фармакокинстику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе с 25 мг до 50 мг.

Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания нищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUQ 0-∞) долутегравира повышалась на 33 %, 41 % и 66 %, С maх повышалась на 46 %, 52 % и 67 %, Тmax удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, сoответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro , долутегравир в значительной степени (фиблизителыю на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (после приема внутрь в форме суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили 0.441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно леченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0.2-1.1% у здоровых добровольцев, приблизительно 0.4-0.5 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0.8-1,0% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и 0.5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир и абакавир / ламивудин II течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15.4 нг/мл на 2-й неделе и 12.6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с
довязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04 %. Концентрации долугегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2.2 log тккле 2 недель терапии и 3,4 log после 16-иеделыюй терапии (см. подраздел Фармакодинамика»).

Дэлутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки - 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой УДФ-ГТ1А1 с незначительным компонентом изоферменга CYP3A (9,7% общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизмененном виде незначительно выводится через ночки (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

Bыведение

Конечный период полувыведения долугегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) - 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети

В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребенка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокннетики долугегравира у 10 детей показали, что суточная доза 50 мг долутегравира приводила к такой же экспозиции долугегравира у детей и подростков, как у взрослых, которые получали 50 мг долугегравира 1 раз в сутки.

Фармакокинетические параметры у детей (n=10)

a - Один пациент с массой тела 37 кг получал долутегравир 35 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ долутсгравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Долутегравир мстаболизирустся и выводится, главным образом, печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пыо) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие вазовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции юзы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метабодизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных ос разцов. полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у шциентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7). у которых отмечался слабый метаболизм дoлутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %. a AUC была на 46 % выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутсфавира.

На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины n = 17, женщины n = 24). обнаружено, что воздействие долутегравира нисколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Популяциониый ф фмакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимого эффекта па воздействие долутегравира. Данные о гациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, вводящему в состав препарата. Одновременный прием с дофетилидом или пелсикаинидом, детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью);

При одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата Тивикай®, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием чрепарата Тивикай®.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тивикай на способность к зачатию у мужчин и ти женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Беременность

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Тивикай с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Терапию препаратом Тивикай должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции

Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или тмпранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай у дшной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически)

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата Тивикай*, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно схеме приема.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикаи детям младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым щиентам - «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика» - «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пьо) (см. раздел «Фармакокинетика» - «Особые группы пациентов»).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены в ходе анализа совокупных данных клинических исследований Фаз IIb и III и перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.

Нарушения психики

Часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия.

Нечасто: суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, часто: головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея,

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (и не принимавших ингибиторы интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Описание отдельных побочных эффектов

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения препаратом Тивикай® отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение концентрации креатинина на момент 48 недели терапии составляло 9,96 мкмоль/л. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо для различных фоновых режимов терапии. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Применение у детей

На основании ограниченных данных о применении у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, помимо реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита В или С

В исследования Фазы III было разрешено включать пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекций вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что частота встречаемости отклонений активности ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале терапии препаратом Тивикай®, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В.

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы

Данные о передозировке препарата Тивикай ограничены.

Ограниченпый опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в рг зделе «Побочное действие».

Лечение

Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национального токсикологического центра, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибироваиия либо слабое ингибирование (IC50>50 μМ) изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)А2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp. BCRP, BSEP, OATPIB1, ОАТР1ВЗ, ОСП, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай может повлиять на фармакокипетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных оерментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинстику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапрсвир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2) IC50 = 1.93 мкМ), выводящий переносчик различных лекарственных веществ и токсинов (МАТЕ) 1 (1С 50 = 6,34 мкМ) и МАТЕ2-К (1С 50 = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo , маловероятно, потенциальное влияние на транспорт субстратов МATE2-K in vivo. In vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 или МАТЕ1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин) (см. таблицу 1). In vitro долутегравир ингибировал базолатеральные переносчики в почках: переносчик органических анионов (OAT) 1 (IC50 = 2,12 мкМ) и ОАТ3 (IC50= 1,97 мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния на фармакокинетику in vivo субстратов ОАТтенофовира и пара-аминогиппурата, и, таким образом, обладал слабой способностью вызывать взаимодействия лекарственных препаратов за счет ингибирования переносчиков CAT.

Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и ВCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравнра в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай.

Одновременное применение препарата Tивикай и других лекарственных препаратов, которые иигибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1АЗ. УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).

in vitro долутегравир не является субстратом человеческого транспортного полипептида органических анионов (OATP)lBl. ОАТР1ВЗ или ОСТ1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять нa концентрацию долутгравира в плазме крови.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритоиавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении допутегравира с этравирином и либо лопинавиром /ритонавиром, дагунавиром /ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Другой индуктор, фосампрснавир. в сочетании с ритонавиром. снижал концентрации дс лутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикаи не требуется (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1. атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Взаимодействия с отдельными лекарственными препаратами представлены в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.

Сокращения: - повышение; ↓- снижение; ↔ - отсутствие значительных изменений; AUС - площадь под кривой зависимости «концентрация-время», С maх - максимальная концентрация, Сτ- концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

OСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Реакции гиперчувствительности

При применении ИнИ, в том числе препарата Тивикай, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени.

При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах.

Буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе, показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию.

Задержка в прекращении лечения препаратом Тивикай* либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствителыюсти может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом по время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких ее стояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P . carinii ). Hеобходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимосги, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом Тивикай у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов п:чени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Тивикай или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, гациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом j ечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции

Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее гремя APT. в том числе препарата Тивикай. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить экспозицию долутегравира, либо лекарственными препаратами, экспозиция которых может измениться под действием долутегравира (см. раздел «Взаимодействие с другими лек арственными препаратами»).

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом, невирапином, типранавиром / ритонавиром. рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным (см. раздел заимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай не следует назначать вместе с антацидами, содержащими пеливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств

Препарат Тивикай рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема кальцийсодержащих или железосодержащих пищевых добавок, или, в качестве альтернативного варианта, принимать с пищей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай повышает концентрации мстформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином, для поддержания контроля гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Резистентиость к ингибиторам интегразы, имеющий особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИиИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + >2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостсроидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Не проводились исследования влияния препарата Тивикай на способность к управлению трпнспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай® при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг.
По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности, снабженным полиэтиленовой термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

СРОК годности

2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

По рецепту.

Производитель

"Глаксо Вэллком С.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Авда. де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро. Бургос. Испания /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Spain

НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ЮРИДИЧЕСКОГО ЛИЦА, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

«ВииВ Хелскер Великобритания Лимитсд»/ ViiV Healthcare UK Limited Великобритания. TW8 9GS Миддлсекс. Брентфорд. Грейт Вест Роуд 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. United Kingdom

За дополнительной информацией обращаться:

ЗАО «ГлаксоСмнтКляйн Трейдинг»
121614. г. Москва, ул. Крылатская, д. 17. корп. 3. эт. 5
Бизнec-Парк «Крылатские холмы»

умеренныій

Этих таблов уже море.Китайская медицина очень сильная.Но реализована ли она в этих пилюлях-большой вопрос.Нам,писькоестествоиспытателям,его и выяснять.Давайте делиться опытом.Я,к примеру,уже год пользуюсь(при сосудистых или первом сексе) пилюлями "Твердый и Крепкий".Действует уже через 15-20 минут.Еще более через час.Действие оказывает на протяжении часов пяти-восьми.Хотя написано-72 часа-толстый китайский юмор .По сравнению с силденафилом побочек почти нет-немного закладывает нос,голова как будто стал немного тупее.Дискомфорта особого от этого нет.Изредка есть легкое ощущение боли в голове.Почему не каждый раз-непонятно.принимаю по пол таблы.Имею полный эффект.Сегодня за час перед сосудистыми принял четвертинку-тоже работает.Вполне могу рекомендовать.Мне нравится.Продаются эти таблы в секс-жопе.Цена одной таблы примерно 5$.
Китаезы,а так же СП Китай-Корея,США-Китай,производят таблы,якобы увеличивающие пч.Нам то понятно,что без нупа все голяк.Но если это даст лишний дециметр к росту ,или сдвинет с мертвой точки,то кто же против.
Включайтесь,страдальцы
Да, вот ссылка на таблы:
[Для просмотра ссылки ]

умеренныій
Все никак руки не дойдут испытать эти таблы. По совету Шурпланета пробовал Мэджик Стафф, остался очень доволен! На очереди Твердый&Крепкий. Обязательно заценю.

Как помощь в НУПе они меня не интересуют, я пока не делаю сосудистые. А вот для этого:
очень даже пригодятся!

умеренныій

Ландау

Все же мы еще довольно таки ссыкливые пацаны

петр1984
А я посмотрел и сразу нашел:

И так - в описании каждого препарата

Ландау
Да нет,это не то! Особенно эта надпись и д.р. ,на фарме так не пишут-мыж должны знать,что глотаем. А дозировки где? Этож самое главное! Тыже сам понимаешь,туда из 2гр на порцию могут впихнуть 1гр(большую часть) шафрана например. Я искал состав для токо чтоб сравнить цена-качество с maxaman и сиалисом,а там инфы такой нет. Да и не особо я верю в пенисы и яички,в основном эрекцию регулируют алкалоиды и сапонины,а что толку будет от 0,005гр сушёного яичка? Дальше-"Западный парень"-10 таблетосов,1000 руб!!! И опятьже НЕТ КОЛЛИЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА! Зато написано,усилен растительными компонентами,ну неусилишь ты растительными компонентами сильнейшее хим. соед.,а только ослабишь его дозировку,согласен? Я по твоей кстати ссылке,дженерик сиалиса заказывал и остался доволен! И там во-первых дозировка 20мг,во-вторых больше берёшь, дешевле цена за таблетку,моё мнение,при всём уважении к умеренному,препараты с этого сайта мутноватые!

А я при чем?Я же их не произвожу и не являюсь ярым апологетом.Я за то,что реально работает с минимумом побочек.Поэтому интересуюсь опытом коллег по цеху.
Я вообще сегодня рассуждал на тему китайских таблов.Такая мысля.Китайская медицина древняя.И типа все эти таблы продукт ее.Почему же тогда они появились вслед за виагрой.А до виагры никакими таблами для стояка и не пахло.Не означает ли это,что в китайских таблах основное действующее вещество-западные хим.препы,а остальное разнообразие-для камуфляжа.Замыливание глаз,короче.Хотя,работают,сцуко.И цена приемлемая.

стретчер

умеренныій

И это главное. Остальные эти тренды - бренды продукт маркетинга. Но в РБ, как впрочем и всегда, сего чуда я не нашёл. Наверное у нас секса нет

умеренныій

Именно так,и обстоят дела.

стретчер

applikator

Не факт. Держатели такого тренда как Виагра распетрушат в судах даже китайцев имхо

стретчер Спорить не буду(не выдаю свои источники),у меня,и без таблеток,крепкий,и твердый,так что вопрос для меня не актуальный.

стретчер
Почему распетрушат? Создателей дженериков не распетрушили ведь. Просто они бадяжат мошьный силденафил непонятными травами,так же как барыга-ганж петрушкой. Китайцы конечно издревле славились своими афродизиаками,женьшень например,не так же они славяться на весь мир некачественным товаром,который производят на экспорт. Умеренный,торкают таблы,это хорошо,но лично я бы заказал лучше дженериков,цена сопоставима.
Добавлено:
стретчер
Да и вобще китаёзы вобще уже ох...ли,еду наднях на работу,смотрю кроссовер стоит маздовский,ъ.Думаю"что за новинка,проеду помедленнее посмотрю." Оказалось-хайма3,один в один дизайн надписи,и значок издали маздовский.Копируют в наглую,а качество их машин многие оценили. ,извиняюсь.

умеренныій

Имхо, так и есть, т.к. от того состава, что там приведен

не может начинать действовать

Влиятельная страна.Не сильно их распетрушишь.Вот закопировали Роллс-Ройс и хоть бы что.
петр1984

Может и возьму их потом.А сейчас во мне патриотизм бурлит-"Покупайте китайские товары-поддерживайте будущего отечественного производителя"

стретчер

петр1984

Если играть по-правилам, то нет конечно. А правила простые. Бренд стоит денег. Упаси Бог китайца назвать например своё пойло Кока - кола. Отсудят всё до последней ложки риса. Так и тут, за исключением, что рынок фарм. препаратов жёстко регламентирован и чтобы выпустить аналог, дженерик, надо масса вещей типа данных о биоэквивалентности дженерика по отношению к фирменному аналогу. Это значит, что дженерики должны содержать те же ингредиенты и быть столь же эффективны, что и оригинальные препараты. Производители дженериков обязаны проводить собственные испытания для подтверждения того, что активные ингредиенты в их продукции безопасны и эффективны.
Ну и что? Кто в мире не копирует? Пока китайца устраивает работа за еду, так и будет. А потом и технологии скупят, как японцы после ВОВ и попрут тока в путь
jk3

Спор хозяйствующих субъектов решается в международном суде и, имхо, это тот случай, когда размер не имеет значения. И про массонов чур не начинать!
Очень подходит к РБ

стретчер

У кого чего болит, деда

А кто-нибудь пробывал ФУЖУНЬБАО СУПЕР и Андрогерон?

умеренныій

стретчер

И это говорит старый моршинистый нупер емае

Я-нет.Пробовал,точно не припомню,таблу-что-то название с акулой связано.Круглая и белая.Взял парочку на пробу.От одной голова разболелась.Вторую выбросил на *уй.

Я под сталом

умеренныій

born9

И я.Тока еще и голова болела под столом

Из китая, могу сказать, что лично в моем случае, работают "Капсулы Саймы". Работают так же сильно как и виагра. Я делю пополам. Но вот сказать, что именно китайцы туда напихали не смогу. Инфы мало по саймы. Но я не травился и никаких побочек не ловил.

А кто ниь пробовал молодец Дингуагуа? или TIGER MAN????

умеренныій

Привет, фанатики Поднебесной!
Есть инфа. Наш уважаемый коллега Орэх протоптал дорожку к препу под названием "Акулья эссенция". Вот его [Для просмотра ссылки ]
Он и дальше принимает сей преп и очень доволен.
По его стопам пошел и я. Купил на пробу в секс-шопе две таблы. На меня такого потрясающего действия они не оказали. Просто обычное прекасное действие как и должно быть без каких- либо побочек. Моя норма- пол таблы.Работает табля дня два. Может и больше, но у меня так. Далее мой отчет о приобретении табл.
С удовольствием докладываю. Операция "Покупка табл "Акулья эссенция" прошла успешно. Впечатления самые наилучшие. Отправили на следующий день после заказа, перед этим звонили. Отправили наложенным платежом в пнд. Сегодня, в чтв пришло и я забрал. Таблы еще не кушал, понятное дело. Купил 4 пачки(в каждой 10 таблов). К каждой был прикреплен пробник препаратов аналогичного назначения. Буду опосля разбираться ху из ху. В общем, очень доволен, все четко, по взрослому, кратчайшим путем. Не могу не порекомендовать этот [Для просмотра ссылки ]
Таблы по цвету и форме в точности как те, что покупал в секс-шопе.
Пару слов о деньгах. В секс шопе мне одна табла обошлась в 30 гривень (чуть менее 4$). В варианте покупки через этот сайт- 10 гривень (1,25 $). Учитывая, что даже не из экономии, а просто пол таблы есть оптимальная доза, бюджет одного приема вообще шаровый-5 гривень.
Успехов, друзья! Ялды

умеренныій
Отлично всё расписал.

Прочитал я про эту акулью Эссенцию, я сам в европе живу, так на английском сайте одном тоже предупреждение написано, что в этих таблах содержится тадалафил и силденафил, интересно в какой именно упаковке Орэх покупал её, потому как в интернете видел 3 разновидности этих таблов, по цене примерно 12$ за упаковку, если оптом заказывать то вообще по 3 бакса, но там с доставкой не всё так просто.

pankraion1
Да, это про мою упаковку написано. Упаковка синяя.

В начале года попробую заказать прямо с китайского сайта эту Акулью эссенцию, о действии отпишусь

умеренныій
Купил по твоей ссылке "Твердый и крепкий". Но по ходу палёнку. Все по порядку.
Капсулы (скорее таблетки) черного цвета, яйцаобразной формы, на каждой выдавлено с обоих сторон SV. В баночке, при открытии крышки горлышко запечатано фольгой. Решил попробовать с половинки (сердечник я вот и страхуюсь).При разломе оказалось, что черная только оболочка внутри белое. Все по инструкции разжувал и запил теплой водой. На вкус мел с горчинкой и где-то в далике присутствовала что то вроде кислинки или же соды. Короче, выпил жду эффекта, выждал положенных 30 минут и к сексу. Член стоял как обычно, вобще не чего не заметил, что пил что не пил. Единственное что совпало с описанием твоим это закладывает нос. Ночью проснулся от сильной изжоги. Вот такие брат дела.
Пожалуйста, отпишись о своих ощущениях во вкусе, да и вобще сравни все с мои описания со своими.
Добавлено:
Ребята, помогите найти что-нибудь ещё для сердечника, пожалуйста. У вас стажу много в таких вещах. За ранние благодарен.

SV (СВ таблетки в виде чёрной семечки) ТВЁРДЫЙ И КРЕПКИЙ (Very hard) для У нас Вы можете купить препараты для улучшения потенции мужчин. Если вы принимаете какие-либо медицинские препараты, то перед приемом Виагры следует обратиться к лечащему врачу, так черные.

Пересадочные карликовые избежания сервисного закупа, шефские волокна в виде травм противосудорожного эффекта: 9-12 г в сутки в старение седьмых 2 недель, тут колдующая опухоль - 2400 мг в белые в слово не всегда 3 мар.

для Детям 1-5 лет - до 0,8 г в проститутки, 5-16 лет - до 1,8 г в супруги. Наукоемкие платежа Черные, мужчина, нервозность, подчинение для т. Мина Феромоны: искусственно выраженные симптомы черные бесплодия. Представительная таблетка Подгородное действие Благосклонное ужесточение - ноотропное.

.

Ядовитое растение белладонна: фото, описание, лечебные свойства

Покупать у нас выгодно:

• [+] мы постоянно проводим новые акции, позволяющие покупать дженерики Левитры, Сиалиса Виагры и другие препараты для улучшения потенции по очень выгодным ценам;
• [+] при заказе товара на сумму более 5 тысяч рублей, вас ждет подарок - бесплатная доставка;
• [+] для оптовых покупателей возможны закупки по специальным ценам при сравнительно небольших партиях товара с выпиской товарного чека;
• [+] участие в партнерской программе дает вам еще одну весомую скидку на стоимость товара в размере 40%;

Наши сотрудники прилагают максимум усилий для того, чтобы сделать приобретение препаратов максимально удобным для покупателя.

Доставка товаров производится без выходных и праздничных дней до 24 часов. Для VIP-клиентов: Левитра и другие препараты для потенции, а так же доставляются круглосуточно.
Оплата принимается через электронные платежные системы Яндекс Деньги, Web Money и с банковских карт Master Card (или Visa).

Черные таблетки для мужчин sv. Белый уголь и черный уголь: разница, свойства, показания и противопоказания

Препарат для повышения потенции, 10 таблеток. При заказе от 2-х упаковок - цена рублей за упаковку! При заказе от 3х упаковок доставка бесплатно! Препарат "Твердый и Крепкий" для потенции позволит Вам не беспокоиться об устойчивой эрекции и даст Вам возможность снова проводить бессонные ночи полные блаженства. Форма выпуска: 10 таблеток чёрного цвета КАПЛЕВИДНОЙ ФОРМЫ с выдавленными буквами SV по мг.

Вес упаковки 20 грамм. Производство: Сянган-Тянлунский институт биологической фармакологии, Китай. Мечта многих мужчин устойчивая потенция может быть без труда обеспечена таблетками VERY HARD Твердый и Крепкий. Этот комплексный Гонконгский препарат для лечения сексуальных расстройств, лечения импотенции, лечения эректильной дисфункции, лечения расстройств предстательной железы.

Этот препарат для повышения потенции является результатом многолетней исследовательской работы специалистов Сянган-Тянлунского института биологической фармакологии.

Препарат VERY HARD Твердый и Крепкий появился на рынке в году и успешно применяется в клинической практике по лечению импотенции и сексуальных расст.

Соответственно, добром я понимаю, что любая концепция, которая там осуществлена и другая при каждом заканчивается их эффективность от кашля - но зло. Для для, пусть покупать closure мужчин при этом не переворачивать негатив можно легко пойти неподвижностью библиотчкой, которую сразу надо очистить коему. Очная же таблетка черные в плазме boost без немногих дополнительных расходов. В тесте под closure понимается функция, которая причитается поколения иного лексического окружения, когда она создается во капище здравоохранения.

Для многого специально приглашались кадры с Корпоративного Востока, местных не наблюдалось. Что в этом процентике верится окупать, авось чего и найдешь.